pulmon.ru

Муковисцидоз (МВ) представляет собой системное моногенное наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе патофизиологических механизмов которого лежат нарушения ионного транспорта в эпителии экзокринных желез. МВ характеризуется полиорганностью поражений, клиническим полиморфизмом и считается одним из самых частых наследственных заболеванийчеловека. Дефектный ген МВ широко распространен в человеческой популяции (встречается у каждого 25-го жителя Земли). По оценкам генетиков, вероятность носительства 2 партнерами рецессивного гена составляет приблизительно 1:625. Отсюда ожидаемая частота рождения больного ребенка должна составлять 1:2500 новорожденных, хотя в действительностипоказатели заболеваемости несколько меньше. С 2006 г. в России осуществляется программа обязательного скрининга новорожденных на МВ. Полученные за 5 лет данные показывают, что частота МВ в РФ составляет 1 на 10 тыс. новорожденных [4]. Рост в последние годыво всем мире числа больных МВ можно связать с улучшением ранней диагностики заболевания, системы помощи этим больным, а также их лечения, что повышает качество и продолжительность жизни пациентов с МВ [1]. Если недавно МВ был прерогативой педиатров, то сейчас можно с уверенностью говорить о трансформации фатального заболевания детей в хроническую патологию взрослых. В 2009 г. в странах с высоким экономическим уровнемсредняя продолжительность жизни больных МВ приблизилась к 40 годам. Медиана выживаемости больных МВ в РФ увеличивается с каждым годом и составляет (данные НИИ пульмонологии ФМБА России) в Москве и Московской области 35 лет, в Санкт-Петербурге – 30 лет. Таким образом, сегодня МВ является всемирной проблемой, требующей больших физических, моральных и материальных затрат государства, органов здравоохранения, общественных организаций на создание эффективных методов лечения (в том числе коррекции первичного генетического дефекта), реабилитацию и социальную адаптацию больных. МВ как самостоятельная нозологическая форма впервые описан в 1936 г.G. Fanconi и соавт. В 1953 г. было обнаружено повышение концентрации Na+ и Cl- в поте больных, а в 1959 г. предложен пилокарпиновый тест для диагностикиМВ. В 1989 г. идентифицирован сам ген, охарактеризованбелковый продукт этого гена, получивший название трансмембранный регуляторный белок муковисцидоза (ТРБМ). В классических работах M. Knowles и R. Boucher [10], исследовавших клетки дыхательных путей (ДП), доказано,что первичным физиологическим дефектом при МВ является изменение транспорта ионов Cl- и Na+ – снижение проводимости для ионов Cl- и ее повышение для ионов Na+, причем дефект локализуется на апикальной поверхности эпителиальных клеток. ТРБМ пронизывает апикальную мембрану, являясь транспортным белком, каналом дляионов Cl-. Он состоит из 2 мембраносвязывающих доменов,2 нуклеотидсвязывающих доменов и центрального, внутриклеточного связывающего домена (R-домен) с многочисленными сайтами фосфорилирования. При анализе взаимодействия доменов ТРБМ с аденозинтрифосфатом (АТФ) в норме и при МВ удалось определить биохимизм действия «хлорного» канала. АТФ гидролизируется на АТФ-связывающих доменах ТРБМ с помощью циклической аденозинмонофосфат (цАМФ)-зависимой протеинкиназы, что дает возможность конформационных изменений белка МВ за счет высвобождения энергии. R-домен делает пору доступной для потока ионов Cl-. Роль поршня (клапана), открывающего и запирающего канал, выполняет центральный R-домен, при наличии мутаций нормального гена егофункция не реализуется [6]. Уже первые цитологические и электрофизиологические исследования позволили обнаружить, что среднеечисло «хлорных» каналов на апикальных мембранах клетоку больных МВ и у здоровых примерно одинаковое. Однакопри МВ «хлорные» каналы остаются функционально неполноценными. При нарушении транспорта ионов Cl- через апикальную мембрану клеток эпителия увеличивается реабсорбция ионов Na+ железистыми клетками, нарушается электролитный состав секрета и выделяется секрет повышенной вязкости. Кроме того, ТРБМ оказывает действиена функцию альтернативных «хлорных» каналов клетки.В настоящее время известно около 2000 мутаций гена ТРБМ. Таким образом, первичным физиологическим дефектомпри МВ является снижение проводимости ионов Cl- на апикальной поверхности эпителия. В протоках потовых железданное снижение выражается в недостаточной реабсорбцииионов Cl- при движении пота вдоль протоков, что обусловливает увеличение концентрации Cl- в поте. Этот факт получил применение в диагностике МВ – определении хлоридов потовой жидкости. В эпителии ДП, как и в других экзокринных железах организма, при МВ наблюдается нарушение (снижение или отсутствие) секреции ионов Cl-. Механизмы действия белка МВТР до конца не выяснены. Нарушение транспорта ионов Cl- приводит к изменению проницаемости мембраны для молекул воды и, как следствие, к дегидратации – сгущению выделяемого секрета. Значительное количество МВТР найдено в поджелудочнойжелезе и субмукозных железах бронхиального дерева, это показывает, что в наибольшей мере страдают дыхательнаяи пищеварительная системы. Вязкий секрет закупоривает мелкие респираторные пути,что осложняется субателектазами и дольковыми ателектазами. Перенесенные вирусные и вирусно-бактериальные инфекции у детей с резко измененным мукоцилиарным клиренсом приводят к тяжелой пневмонии, рецидивирующемубронхиту, повторной пневмонии и формированию хронического воспалительного процесса в легких с прогрессирующей обструкцией. Вязкий секрет в поджелудочной железе вызывает ее кистозно-фиброзное перерождение и стойкое снижение экзокринной функции. Поражение других системи органов при МВ в основном также связано с изменениями вязкости секрета (пансинусит, поражение слюнных желез,обструкция семявыводящих протоков у мужчин, сгущение желчи с формированием билиарного цирроза печени и т.д.). Вместе с тем повышение концентрации ионов Na+ и Cl- в потовой жидкости наблюдается без каких-либо патологическихизменений в потовых железах. Прогноз и качество жизни при МВ в значительной степени зависят от хронической инфекции и хроническоговоспаления дыхательных путей. Причиной более чем 90% летальных исходов при МВ служат неуклонное ухудшение функции легких и хроническая инфекция дыхательныхпутей. Среди этиологически значимых агентов у пациентовс МВ доминируют S. aureus и Ps. aeruginosa, добавляющие к ежегодному снижению легочной функции 2% [2]. Как было указано выше, биохимические нарушения вязкости, связанные с основным генетическим дефектом, провоцируют изменения мукоцилиарного клиренса и бактериальную колонизацию. Принято считать, что воспаление при МВ развивается в виде своеобразного порочного круга: обструкция–воспаление–инфекция–воспаление [5]. МВ какгенетически детерминированное заболевание характеризуется широкой вариабельностью клинических проявленийв зависимости от характера мутаций в гене. Обнаружены мутации, приводящие к тяжелой форме МВ, а также мутации,обусловливающие более мягкое течение заболевания. В зависимости от первичного повреждающего дефекта все мутации гена МВТР подразделяются на 6 классов:•

I класс – отсутствие синтеза МВТР (G542X, W1282X,R553X, 2143delT, 1677delTA);•

II класс – блокирование созревания МВТР (del F508,del I 507, N1303 K, S541 I, S549 R);•

III класс – нарушения регуляции функции МВТР,который достигает апикальной мембраны, но не можетактивироваться (G551 D, G1224 E, S1255 P);•

IV класс – нарушение транспорта ионов Cl- (R117 H,R334 W, R347 P);•

V класс – замедление синтеза МВТР, однако функ-ционирует он нормально (A455 E, 3849+10kbC-T);•

VI класс – снижение стабильности белка.

В настоящее время лечение МВ носит в значительнойстепени симптоматический характер, хотя достигнутый прогресс в расшифровке первичного биохимического дефекта и основных патогенетических и патофизиологических механизмов болезни открывает перспективы для разработки патогенетической терапии [3]. В последние годы активноразрабатываются и проходят испытания генно-инженерныеи фармакологические средства, направленные на коррекцию этиологических и патогенетических дефектов при МВ. Значительные успехи в области биотехнологии и молекулярной биологии, в частности в изучении гена МВТР, позволили начать исследования по разработке генно-инженерных подходов с целью лечения МВ. Исследования в этом направлении активно ведутся в США, Великобритании, Франции,Канаде. Хотя при МВ поражены многие органы, смертельный исход в 90–95% случаев наступает вследствие поражений легких, которые и являются главным объектом генной терапии. Одной из важных стратегий в генной терапии легкихпри МВ – целенаправленная доставка гена в наиболее пораженные участки дыхательных путей. Создано нескольковариантов генно-инженерных конструкций с различными векторами – проводниками. Доказано проникновение гена в ядро клеток ДП, однако значительные нежелательные побочные действия испытуемых конструкций пока не позволяют применять их для лечения. Таким образом, коррекция лежащих в основе заболевания наследственных дефектов МВ (замещение гена или белка) сегодня еще не является терапией выбора, так как находится в стадии испытаний. Другое важное направлениев лечении МВ в ближайшем будущем связано с накапливающимися знаниями о возможностях манипулирования абсорбционными и секреторными процессами в эпителиальных клетках. Эти технологии направлены на основныезвенья патогенеза МВ – устранение нарушений ионного транспорта. Внимание исследователей еще в 1990-е годы привлекли диуретик амилорид (пиразинкарбонилгуанидин), а также его аналоги –  универсальные блокаторы каналов. Блокируя гиперабсорбцию ионов Nа+ через апикальную мембрану эпителиальных клеток ДП при МВ, амилорид изменяет его биоэлектрические характеристики, нормализуя разность назальных потенциалов (РНП). В дальнейшем было показано, что ингаляции амилорида увеличивают бронхиальный и кашлевый клиренс мокроты при МВ. Более того, менялся качественный состав мокроты, улучшались ее реологические свойства. Эти данные подтверждены в неоднократных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [8]. В ряде исследований доказан прямой супрессивный эффект амилорида на Ps. aeruginosa и даже на B. серасiа за счетснижения секреции микробного пиоцианина. Однако заметим, что для достижения стойкого эффекта от ингаляций амилорида требуется долгая, практически постоянная терапия этим препаратом, но это вызывает нежелательные осложнения. Поиск оптимальных препаратов, нормализующих дефектный при МВ ионный транспорт в эпителии ДП, продолжается. В последние 2–3 года активно разрабатываются лекарственные средства, в той или иной степени нормализующие функции белка МВТР («хлорных» каналов).Выделяют следующие основные группы препаратов:

1. Корректоры – лекарственные средства, позволяющие мутантному белку МВТР пройти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильноерасположение на апикальной мембране (мутации II класса): 4-фенилбутират/генистин, аналог силденафила-КМ11060, куркумин, VX-809, битазол (кор-ректор 29).

2. Потенциаторы – мишенью данных препаратов являются молекулы мутантного белка МВТР, располагающиеся на апикальной мембране. Действие потенциаторов направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком гена МВ (мутации III–IV классов): генистин; VX-770.

3. Вещества, способствующие «прочитыванию» стоп-кодонов в МВТР-mRNA и предотвращению преждевременной терминации синтеза молекулы белка; используются при лечении пациентов с нонсенс-мутациями (мутации I класса): аталурен (PTC124) – новое низкомолекулярное вещество.

4. Стимуляторы, действующие на альтернативные «хлорные» каналы: Moli1901 (duramycin). Среди потенциаторов ионного транспорта активно изучается действие VX-770 KALYDECO, который помогает открытию «хлорного» канала. Первая фаза испытаний (проведена на здоровых добровольцах F. Van Goor и соавт. в 2009–2010 гг.) показала безопасность препарата; на основаниии зучения его действия в культуре тканей сделан вывод о нарастании активности мутаций G551D, F508del и других мутантных форм МВТР, что приводит к увеличению прохождения ионов Cl- через поверхностные «хлорные» каналы [12]. В 2011 г. в США выполнена III фаза исследований. Приведены [7] данные о 112 больных МВ, получавших этот препарат внутрь по 150 мг в день в течение 16 нед. У больных определялся генотип с аллелем G551D. Спустя 16 нед выявлены небольшой прирост объема форсированного выдоха за 1 с (+1,6%) и некоторое уменьшение содержания хлоридов потовой жидкости (-2,9 ммоль/л). Авторы резюмируют, что при исследовании действия этого потенциатора у лиц с мутациями G551D, G178R, G551S, G1244E, G1349D установлено достоверное увеличение у них хлоридного транспорта. Базальный его уровень у носителей перечисленных мутаций низкий, но наблюдается высокое содержание хлоридов потовой жидкости, что свидетельствует о минимальной функции белка МВТР. Проводятся испытания нескольких корректоров; обсуждаются данные, полученные при изучении их действияв культуре ткани и результаты II и III фазы лечения пациентов с МВ (работы начаты летом 2009 г.). Корректор VX-809 увеличивает транспорт свернутого (измененного) белкаМВТР из эндоплазматического ретикулума к мембране, что приводит к нарастанию ионного транспорта в культуре тканей гомозиготных носителей по мутации F508del по сравнению с культурой тканей здоровых людей [11]. Высказано мнение о целесообразности использованиясочетания корректора и потенциатора или 2 корректоров;оценка эффективности таких комбинаций – дело ближайшего будущего. E. Kerem и соавт. (2011) приводят результаты исследования III фазы препарата Ataluren (PTC124), который помогает считывать ген МВТР у пациентов с nonsense-мутацией [9]. Авторы, обследовав 238 больных МВ старше 6 лет, делают осторожные выводы о положительном влиянии лечения на функцию легких и перспективы выживаемости пациентов. Среди корректоров, исправляющих действие эпителиальных клеток, наиболее перспективным представляется битазол (корректор 29). Одним из биотехнологических средств, направленных на стимуляцию альтернативных «хлорных» каналов, которые в некоторой степени могут компенсировать дефицит МВТР в эпителии воздухоносных путей, является ингаляционная форма Moli1901 (duramycin) – полициклический пептид, полученный из Streptomyces cinnamoneum. В опытах in vitro показано, что Moli1901 вызывает увеличение транспорта хлоридов и, соответственно, секреции жидкости клетками назального эпителия. Резюмируя приведенные данные, можно утверждать,что, несмотря на сложность расстройств ионного транспорта при МВ, наличие ряда нерешенных вопросов, намечены пути их коррекции на патогенетическом уровне; в последние 3 года резко увеличились интерес к этой проблемеи соответственно количество работ. Что касается симптоматического лечения поражений органов дыхания у больных МВ, то при массивной антибактериальной терапии все больше используются специально разработанные ингаляционные формы соответствующих по чувствительности антибиотиков. В странах ЕС и США разрешены и применяются ингаляционные формы амикацина, азтреонама, цефалоспорины IV поколения. Касаясь трансплантации легких у больных МВ в России,следует объективно признать наше существенное отставание в этом направлении от зарубежных стран. Но это – темы последующих сообщений. В целом же можно утверждать, что в системе оказания помощи больным МВ в России достигнуты существенныеуспехи; появляется реальная перспектива существенного улучшения ситуации в ближайшие годы с помощью активно разрабатываемых новых генераций лекарственных препаратов и технологий их введения.

Литература

1. Амелина Е. Л., Черняк А. В., Чучалин А. Г. Муковисцидоз взрослых: особенности ведения // Пульмонология. – 2006. Приложение по муковисцидозу:30–35.

2.  Гембицкая Т. Е., Черменский А. Г. Современные технологии в лечении поражений легких при муковисцидозе // Врач. – 2011; 3: 8–10.

3. Иващенко Т. Э., Баранов В. С. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоза. – СПб., Интермедика, 2002. – 256 с.

4. Кусова З. А., Каширская Н. Ю., Капранов Н. И. Особенности массового скрининга новорожденных на муковисцидоз // Рус. мед. журнал. – 2010; 5:265–270.

5. Сергиенко Д. Ф., Башкина О. А., Галимзянов Х. М. / В кн. Особенности клинического течения и механизмы иммунной регуляции у детей с муковисцидозом. – Астрахань, 2010. – 139 с.

6. Anderson M., Gregory R., Thompson S. et. al. demonstration that CFTR ischloride channel by selectivity // Science. – 1991; 253: 202–205.

7.  Flume P., Borowitz D., Liou T. et. al. VX-770 in subjects witch cystic fibrosiswho are homozygous for the F508del-CFTR mutation // J. Cystic Fibrosis. – 2011; 10(1): 16.

8. Hofmann T., Sutts M., Zierch A., et. al. Effects of topically delivered benzamiland amiloride on nasal potential difference in cystic fibrosis // Am. J. Respir. Crit.Care. Med. – 1998; 157: 1844–1849.

9. Kerem E., Wilshanski M., De Boeck K. et. al. Phase 3 study of ataluren(PTC124) in nonsense mutation cystic fibrosis (nmCF): baseline data // J. CysticFibrosis. – 2011; 10 (1): 17.

10. Knowles M., Catzy J., Boucher R. Relative ion permeability of normal andcystic fibrosis nasal epithelium // J. Clin. Invest. – 1983; 71 (3): 1410–1417.

11. Van Goor F., Hadida S., Grootenhuis P. et. al. Rescue of the protein foldingdefect in cystic fibrosis in vitro by the investigational small molecule, VX-809 // J. Cystic Fibrosis. – 2010; 9: 14.

12. Welsh M., Ramsey B. Research on cystic fibrosis // Am. J. Resp. Crit. CareMed. – 1998; 157: 148–154.

Статья доступна для скачивания по ссылке

Т. Гембицкая, доктор медицинских наук, профессор,

А. Черменский, кандидат медицинских наук,

Е. Бойцова, доктор медицинских наук, профессор

НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова,Санкт-Петербург

E-mail: mukoviscidoz_otd@mail.ru

Похожие новости:

• Лекции ведущих Российских профессоров о заболеваниях органов дыхания для подготовки к экзамену Hermes
• Культура клеток человеческого легкого впервые позволит изучать побочные действия лекарственных препаратов на органы дыхания

Кашель – одна из частых жалоб, с которыми больные обращаются к врачу. Поводом для обращения, как правило, служат мучительный кашель, нарушающий качество жизни пациентов, или появление вместе с кашлем других беспокоящих больного симптомов, например кровохарканья. Кашель – сложный рефлекс  с афферентными путями от кашлевых рецепторов чувствительныхокончаний тройничного, языкоглоточного, верхнего гортанного и блуждающего нервов к «кашлевому центру» в стволе головного мозга и эфферентным звеном рефлекса, включающим возвратный, гортанный нерв и спинномозговые (С1 и С4) нервы.Кашель, возникающий в результате воспалительного,химического и термического раздражения кашлевых ре-цепторов бронхов, может быть первым симптомом раз-личных по тяжести течения заболеваний бронхолегочнойсистемы, но может возникать и у здоровых людей в ответна воздействие частиц различных поллютантов/ирритантов окружающей среды. В руководстве Американской коллегии врачей по грудным болезням приведено 4 взгляда на кашель:

1. Кашель – нормальная реакция дыхательных путейна различные раздражители, служит защитным меха-низмом, способствующим очищению дыхательныхпутей от избыточного накопления секрета и чужеродныхчастиц. В этом случае кашель полезен и должен бытьэффективным.

2. Кашель – симптом ряда состояний и болезней, приво-дящих к обтурации дыхательных путей, что требует ус-тановления их этиологии и устранения возникшей об-струкции.

3. Кашель – распространитель простудных или другихинфекционных состояний, передающихся воздушно-капельным путем от человека к человеку.

4. Кашель – фактор оказания спасательной помощи рядупациентов с сердечными проблемами, например в про-цессе восстановления синусового ритма при суправен-трикулярной пароксизмальной тахикардии; способенудерживать пациента в сознании во время жизнеугро-жающих аритмий.

Отсюда следует, что в разных ситуациях кашель может иметь различную смысловую нагрузку.

Статья Светланы Ивановны Овчаренко (д.м.н., профессор Первого МГМУ им. И.М. Сеченова) доступна для скачивания по ссылке

Похожие новости:

• Нет связанных новостей